Elizabeth Sparkle è stata una diva con al suo attivo un Oscar e una stella sulla Hall of Fame, ma la stella si è sporcata e la scintilla (“sparkle”) di Elizabeth si è spenta, quantomeno agli occhi del produttore del programma televisivo di fitness che lei conduce da tempo: un uomo convinto che le donne debbano sempre sorridere e che dopo i cinquanta non abbiano più… non si sa cosa, ma è qualcosa alla quale quelli come lui (che si chiama Harvey come il produttore Weinstein) sembrano tenere moltissimo. Quando Harvey, nel giorno del compleanno di Elizabeth, le annuncia che sarà sostituita alla conduzione del suo programma, la donna decide di aderire ad un protocollo sperimentale chiamato The Substance, che promette di restituirle una versione di sé “migliore, più bella e perfetta”. A settimane alterne sarà Sue, la bella e giovane neoconduttrice del programma di fitness della rete, e poi di nuovo Elizabeth. Ma l’alternanza sarà difficile da gestire, e si sa che i patti con il diavolo sono sempre a rischio.